第15章 ONIOM 多层方法与 QM/MM（ONIOM Multilayer Methods & QM/MM in Gaussian）

本章讲 Gaussian 16 的 ONIOM 多层方法：用 ONIOM(B3LYP/6-31G(d):UFF)、ONIOM(B3LYP/def2SVP:PM6)、三层 ONIOM(High:Medium:Low) 把大体系分层计算，以及用 Amber 力场和电子嵌入 ONIOM=EmbedCharge 做 QM/MM。内容包括原子行中的 MM 原子类型、电荷、冻结标记、层标记和链接原子（link atom）的写法，电荷多重度行的顺序，ONIOM 优化（微迭代、Opt=QuadMac）与频率，GaussView 设置方法，以及用 Pop=SaveCM5 为 QM 区原子提供电荷（ONIOM, QM/MM, link atom, electronic embedding）。

---

1. 本章目标与适用场景

学完本章你应能够：

• 理解 ONIOM 外推公式，知道 real、model、intermediate 体系分别是什么；
• 合理划分层边界，并为每个跨层共价键写出链接原子；
• 正确写出二层（3 对）和三层（6 对）的电荷多重度行；
• 写出带 Amber 原子类型、部分电荷、冻结标记和连接表的 QM/MM 输入；
• 理解机械嵌入（ME）与电子嵌入（EE）的区别，按“先 ME 后 EE”的策略优化；
• 读懂 ONIOM: gridpoint ... 与 ONIOM: extrapolated energy 输出，并用全 QM 参考检验分层是否合理。

适用场景	典型分层	说明
大分子中局部反应中心	反应中心 DFT，其余 PM6/UFF	例：带大位阻取代基的催化剂
酶活性位点	底物 + 关键残基 DFT，蛋白其余部分 Amber	经典 QM/MM，常用电子嵌入
显式溶剂中的溶质	溶质 DFT，周围水分子 Amber/TIP3P	研究特定氢键或溶剂化光谱
固体/表面簇模型	活性中心 DFT，外围原子半经验或力场	外围原子常冻结
三层模型	高层 DFT，中层 PM6 或小基组 DFT，低层力场	兼顾精度与成本

Warning

ONIOM 不是“越大越好”的万能方案。对蛋白-小分子相互作用等问题，从蛋白中截取合理的簇模型做全 QM 计算往往更可靠、更容易收敛和解释；分层不当（边界离反应中心太近、切断极性键或共轭体系）会引入比低层方法本身更大的误差。建议在中文社区参考 Sobereva 关于“善用簇模型”的讨论（sobereva.com/597），并始终用全 QM 或 S 值检验分层。

Note

本章示例目录：../examples/15-oniom-hexanal/README.md（二层 MO:MM 与 MO:MO，含全 QM 参考）、../examples/15-qmmm-phenol-water/README.md（Amber + 电子嵌入 QM/MM）、../examples/15-oniom3-cyclohexanone/README.md（三层 ONIOM）。

---

2. 原理速览

2.1 ONIOM 外推

二层 ONIOM 把整个体系（real system, R）分成需要高精度描述的模型体系（model system, SM）和其余部分：

\[ E^{\rm ONIOM2} = E^{\rm low}(R) + E^{\rm high}(SM) - E^{\rm low}(SM) \]

三层 ONIOM 再引入中间体系（intermediate model, IM）：

\[ E^{\rm ONIOM3} = E^{\rm low}(R) + E^{\rm medium}(IM) + E^{\rm high}(SM) - E^{\rm low}(IM) - E^{\rm medium}(SM) \]

（公式见官方 ONIOM 技术说明 gaussian.com/oniom_technote，原始方法见 Dapprich et al. 1999。）

可以把它理解为：用低层方法算整个体系，再把模型区域的低层描述“替换”成高层描述。只有当高、低层方法对模型体系之外的影响描述得差不多时，外推才准确——这正是分层合理性的判据。

2.2 链接原子

当共价键跨越层边界时，模型体系会出现悬挂键，需要用链接原子（通常是 H）封端。设低层原子 Y 与高层原子 X 成键，模型体系中 Y 被链接原子 H 取代，H 位于 X–Y 键轴上，距离按比例缩放：

\[ R_{\rm X-H} = g\,R_{\rm X-Y} \]

缩放因子 g 由程序自动确定，也可以在原子行中显式给出。链接原子必须由用户指定，Gaussian 不会自动添加（GaussView 会自动生成，但仍需人工检查）。

2.3 机械嵌入与电子嵌入

方式	关键词	QM–MM 静电作用	QM 波函数是否被 MM 电荷极化	适用
机械嵌入（ME）	默认（NoEmbedCharge）	在 MM 层用点电荷计算	否	外围非极性、ONIOM(MO:MO)、初步优化
电子嵌入（EE）	ONIOM(...)=EmbedCharge	MM 点电荷进入 QM 哈密顿量	是	极性环境（酶、水溶液）中的 QM/MM

电子嵌入只适用于含 MM 层的 MO:MM 和 MO:MO:MM 计算。默认的 ScaleCharge=500（即 555500）会关闭距 QM 区两个键以内的 MM 电荷、其余不缩放，避免边界附近的点电荷过度极化 QM 区。

2.4 分层的基本规则

1. 边界键尽量是非极性的 C–C 单键（sp³–sp³ 最好），不要切断双键、芳环、共轭体系或强极性键；
2. 边界离反应中心至少 2–3 个键；
3. 带电基团、参与反应的氢键网络、配位原子都应放进高层；
4. 层的划分在比较能量的所有结构（反应物、过渡态、产物）中必须完全相同；
5. 用全 QM 计算（小体系）或 S 值检验（ONIOM=SValue）评估外推误差。

---

3. ONIOM 输入格式详解

3.1 Route

#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):UFF) Opt Freq
#p ONIOM(B3LYP/def2SVP:PM6) Opt Freq
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):Amber)=EmbedCharge Opt
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):PM6:UFF) Opt

以上四行依次是：二层 MO:MM（默认机械嵌入）、二层 MO:MO、二层 QM/MM 电子嵌入、三层 High:Medium:Low。

方法按 High:Medium:Low 的顺序写，用冒号分隔。常用选项（官方 ONIOM 页面）：

选项	作用
EmbedCharge	电子嵌入；默认 NoEmbedCharge（机械嵌入）
ScaleCharge=ijklmn	边界附近 MM 电荷的缩放（各位数字 × 0.2）；默认 500；使用它即隐含 EmbedCharge
MKUFF（默认）/MK/Mulliken/HLYGAt	电子嵌入的微迭代中，QM 区用哪种近似电荷
SValue	做完整的“方块”计算，给出 S 值检验
InputFiles / OnlyInputFiles	打印各个子计算的输入文件；后者只生成文件不计算
Compress（默认）	机械嵌入二阶导数计算时压缩到活动原子

ONIOM 支持能量、梯度和频率；各层还可以做 TD/CIS、NMR，Gen、GenECP 可用于相应的层。ONIOM 不能与 Counterpoise 一起使用（第14章）。ONIOM 与隐式溶剂的组合见 第9章。

3.2 原子行

官方给出的通用格式：

atom [freeze-code] coordinate-spec layer [link-atom [bonded-to [scale-fac1 [scale-fac2 [scale-fac3]]]]]

字段	例子	说明
atom	C、C-CT、C-CT--0.18	元素[-MM 原子类型[-部分电荷]]；负电荷写成两个连字符，如 O-OW--0.834
freeze-code	0、-1、-2	0 或省略：优化；−1：冻结；其他负整数：同值原子作为刚性块一起移动
coordinate-spec	1.23 0.45 -0.67	笛卡尔坐标（或 Z-matrix）
layer	H/M/L	High、Medium、Low
link-atom	H、H-HC、H-HC-0.1	当本原子与更高层原子成键时，在较高层计算中用它替换本原子
bonded-to	7	链接原子连到哪个原子（较高层中的原子序号）；省略时程序尝试自动判断
scale-fac	0.709	链接原子键长缩放因子 g；一般省略，由程序确定

几个例子（前两行取自示例 15-1，第四行取自示例 15-2，第三行为说明格式用的虚构 Amber 原子）：

C                  0    0.836684   -0.214571    0.306494  H
C                  0   -0.506895    0.217918   -0.281422  L H 7
C-CT--0.18         0    1.234000    0.000000    0.000000  L H-HC-0.1 5
O-OW--0.834000    -1    2.222605   -2.812808    0.140442  L

行	含义
1	高层碳原子，参与优化
2	低层碳原子，与高层原子 7 成键；在模型体系中被 H 取代
3	Amber 原子：类型 CT、电荷 −0.18；在模型体系中被类型 HC、电荷 0.1 的 H 取代，该 H 连到原子 5
4	冻结（−1）的低层 TIP3P 水氧原子，类型 OW、电荷 −0.834

Important

链接原子写在较低层那个原子的行上，bonded-to 填与它相连的较高层原子的序号。用 Amber 时链接原子也要带原子类型（如 H-HC）；用 UFF 时可以只写 H。

3.3 MM 原子类型、电荷与连接表

• UFF、Dreiding：程序可自动分配原子类型，可以不写类型（复杂体系仍建议显式写出）；
• Amber：所有原子都必须显式给出 Amber 原子类型（如 C-CT、H-HC、O-OH、H-HO、C-CA、O-OW、H-HW），电荷可选；
• 默认不给 MM 原子分配电荷，需要在原子行中写出，或用 Amber=QEq 等选项按 QEq 方法估算；
• MM 计算依赖原子间的连接关系，推荐用 Geom=Connectivity 给出连接表（GaussView 生成的输入默认就有）；
• 内置参数缺失时（例如 Amber 中没有某个键角参数）会报错，用 Amber=HardFirst 或 SoftFirst 在输入末尾补充参数，$g16root/g16 目录下有 amber.prm、uff.prm、oplsaa.prm 等参数文件可供参考。

3.4 电荷与多重度行

二层 ONIOM 最多写 4 对（第 4 对只用于 SValue）：

charge(real,low) mult(real,low)  charge(model,high) mult(model,high)  charge(model,low) mult(model,low)

例如中性闭壳层体系写 0 1 0 1 0 1。只写一对时所有层都用它；写两对时第三对默认等于第二对。

三层 ONIOM 最多写 6 对（SValue 时 9 对），顺序为：

real-low   int-medium   int-low   model-high   model-medium   model-low

例如 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1。缺省对的默认规则见官方 ONIOM 页面中的表格。

Tip

模型体系的电荷 = 高层原子的电荷 + 链接原子（中性 H）。例如把带负电的羧酸根放在高层、把与之相连的碳链放在低层时，模型体系仍带 −1 电荷，第二、三对要写 -1 1；反之若带电基团在低层，模型体系是中性的，应写 0 1。每一对都必须与对应子体系的实际电子数一致（不过带电的反应中心通常不应放在低层）。

---

4. 实战一：二层 ONIOM(B3LYP/6-31G(d):UFF)——己醛

4.1 分层思路

以己醛 CH3(CH2)4CHO 为例：醛基及其相邻的两个 CH2 放在高层（B3LYP/6-31G(d)），其余丙基放在低层（UFF）。切断的是 C3–C4 这个 sp³–sp³ 单键，距羰基 3 个键。模型体系 = 高层原子 + 替换 C4 的链接 H，正好是丙醛（CH3CH2CHO）。

4.2 输入

文件 ../examples/15-oniom-hexanal/oniom2_b3lyp_uff_organic.gjf（起始结构为 MMFF 预优化的全反式构象）：

%nprocshared=8
%mem=8GB
%chk=hexanal_oniom_uff.chk
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):UFF) Opt Freq

Hexanal 2-layer ONIOM: CHO-CH2-CH2 (high, B3LYP) + propyl tail (low, UFF)

0 1 0 1 0 1
O                  0    3.503965   -0.717638    1.086565  H
C                  0    3.339650    0.097274    0.185045  H
H                  0    4.207065    0.595327   -0.281611  H
C                  0    1.997438    0.503526   -0.374203  H
H                  0    2.007696    0.283038   -1.447059  H
H                  0    1.903302    1.587577   -0.248857  H
C                  0    0.836684   -0.214571    0.306494  H
H                  0    0.957244   -1.299380    0.194811  H
H                  0    0.853696   -0.005313    1.383406  H
C                  0   -0.506895    0.217918   -0.281422  L H 7
H                  0   -0.626859    1.302000   -0.165362  L
H                  0   -0.523033    0.004421   -1.357178  L
C                  0   -1.669989   -0.501791    0.400832  L
H                  0   -1.660920   -0.288341    1.476037  L
H                  0   -1.557099   -1.585932    0.284201  L
C                  0   -3.007957   -0.074340   -0.181099  L
H                  0   -3.166500    1.001042   -0.051661  L
H                  0   -3.825385   -0.601076    0.321170  L
H                  0   -3.062103   -0.303744   -1.250107  L

位置	内容	说明
route	ONIOM(B3LYP/6-31G(d):UFF) Opt Freq	高层 DFT、低层 UFF；默认机械嵌入
电荷多重度	0 1 0 1 0 1	real-low、model-high、model-low 都是中性单重态
原子 1–9	H	醛基、α-CH2、β-CH2
原子 10	L H 7	低层碳 C4，在模型体系中被 H 取代，该 H 连到原子 7（β-碳）
第二列 0	冻结标记	全部原子参与优化
无原子类型	UFF 自动分配	也可显式写 UFF 类型

4.3 运行与输出

cd Gaussian/examples/15-oniom-hexanal
g16 < oniom2_b3lyp_uff_organic.gjf > oniom2_b3lyp_uff_organic.log
grep "ONIOM: gridpoint" oniom2_b3lyp_uff_organic.log | tail -3
grep "ONIOM: extrapolated energy" oniom2_b3lyp_uff_organic.log | tail -1
grep -c "Optimization completed" oniom2_b3lyp_uff_organic.log

每个几何步都会打印三个子计算的能量和外推能量（示意输出，数值仅供参考；格式与官方技术说明一致）：

 ONIOM: gridpoint  1 method:  low   system:  model energy:     0.00xxxxxxxxxx
 ONIOM: gridpoint  2 method:  high  system:  model energy:  -193.xxxxxxxxxxxx
 ONIOM: gridpoint  3 method:  low   system:  real  energy:     0.0xxxxxxxxxxx
 ONIOM: extrapolated energy =    -193.xxxxxxxxxxxx

gridpoint	计算	说明
1	低层（UFF）算模型体系	MM 能量是相对力场零点的小数值，单独看没有绝对意义
2	高层（B3LYP）算模型体系（丙醛）	一个普通的 DFT 计算，也有自己的 SCF Done
3	低层（UFF）算整个体系	—
extrapolated	\(E_3 + E_2 - E_1\)	ONIOM 总能量，GaussView 显示的也是它；比较能量时用这一行

Note

SCF Done 只是高层模型体系的能量，不是 ONIOM 总能量。比较不同结构的能量、计算反应能时，一律使用 ONIOM: extrapolated energy（频率作业中的热力学量也基于 ONIOM 总能量）。

4.4 用全 QM 参考检验分层

同目录的 ../examples/15-oniom-hexanal/hexanal_full_qm_reference.gjf 用 B3LYP/6-31G(d) 优化整个分子（原子顺序与 ONIOM 输入相同）。比较两者优化结构中醛基附近的键长、键角和二面角：差别应在千分之几埃和零点几度的量级；若差别大，说明边界离醛基太近或低层方法不合适。对反应问题，更好的检验是比较 ONIOM 与全 QM 的相对能量（反应能、能垒），而不是绝对能量。

---

5. 实战二：ONIOM(MO:MO)——B3LYP/def2-SVP:PM6

把低层换成半经验方法 PM6，就是 ONIOM(MO:MO)。文件 ../examples/15-oniom-hexanal/oniom2_b3lyp_pm6_momo.gjf 与 §4 的原子行完全相同，只改 route：

%nprocshared=8
%mem=8GB
%chk=hexanal_oniom_pm6.chk
#p ONIOM(B3LYP/def2SVP:PM6) Opt Freq

Hexanal 2-layer ONIOM(MO:MO): high = B3LYP/def2-SVP, low = PM6

0 1 0 1 0 1
...same 19 atom lines as in section 4.2...

MO:MO 的特点：

• 低层也是量子化学方法，能描述低层中的电子效应（如共轭、电荷转移），通常比 MO:MM 外推更平滑；
• 三个子计算都有 SCF，若某个子计算的 SCF 难收敛，可用 ONIOM=OnlyInputFiles 打印各子计算输入，单独收敛后用 Guess=Input 为每个子计算指定初猜来源（每个子计算一行：generate、read 或 chk 文件名）；
• 电子嵌入不适用于 MO:MO（只有 MO:MM 与 MO:MO:MM 支持 EmbedCharge）；
• ONIOM(...)=SValue 会额外计算“高层算整个体系”等组合并打印 S 值，用于评估外推误差（只适合小体系）。

---

6. 实战三：QM/MM 电子嵌入——苯酚与显式水（Amber）

6.1 体系与分层

苯酚（13 个原子，高层 B3LYP/6-31G(d)）周围 6 个 TIP3P 水分子（低层 Amber）。QM 与 MM 之间没有共价键，因此不需要链接原子——这是“显式溶剂化”类 QM/MM 的典型情况。水分子 1、2 分别与苯酚 O–H 形成氢键（一个作受体、一个作供体），水 3 位于苯环上方；水 4–6 冻结，模拟外层环境。起始结构用 MMFF 预优化。

原子	Amber 类型	电荷	层	冻结
苯酚 O	OH	不写（0）	H	0
与 O 相连的芳碳	C	不写	H	0
其余芳碳	CA	不写	H	0
羟基 H	HO	不写	H	0
芳环 H	HA	不写	H	0
水 O（6 个）	OW	−0.834	L	水 1–3：0；水 4–6：−1
水 H（12 个）	HW	+0.417	L	同上

苯酚的原子类型沿用 Amber 中酪氨酸侧链的类型；水用 TIP3P 电荷（O −0.834，H +0.417）。苯酚原子故意不写电荷：第 1 步用 Pop=(Uncharged,SaveCM5) 为它们拟合 CM5 电荷（§11）。

6.2 完整输入

文件 ../examples/15-qmmm-phenol-water/oniom2_qmmm_amber_embedcharge.gjf：

%nprocshared=8
%mem=8GB
%chk=phenol_qmmm.chk
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):Amber) Geom=Connectivity Pop=(Uncharged,SaveCM5)

Phenol (QM) + 6 TIP3P waters (MM) step 1: ME single point, save QM CM5 charges

0 1 0 1 0 1
O-OH              0    1.664315   -0.239700   -0.069140  H
C-C               0    0.329439    0.044900   -0.114619  H
C-CA              0   -0.627481   -0.961724   -0.195016  H
C-CA              0   -1.980436   -0.621574   -0.238867  H
C-CA              0   -2.366411    0.719110   -0.204882  H
C-CA              0   -1.399673    1.721469   -0.123177  H
C-CA              0   -0.047410    1.383230   -0.074152  H
H-HO              0    1.787134   -1.224099   -0.097593  H
H-HA              0   -0.340157   -2.009129   -0.218556  H
H-HA              0   -2.734608   -1.402750   -0.297273  H
H-HA              0   -3.420236    0.985049   -0.242786  H
H-HA              0   -1.696405    2.768373   -0.110176  H
H-HA              0    0.703616    2.166467   -0.017991  H
O-OW--0.834000    0    2.222605   -2.812808    0.140442  L
H-HW-0.417000     0    1.830004   -3.136224    0.993001  L
H-HW-0.417000     0    2.840236   -3.542079   -0.043672  L
O-OW--0.834000    0    2.523336    0.598853    2.510257  L
H-HW-0.417000     0    2.358816    0.429870    1.556440  L
H-HW-0.417000     0    3.319708    1.155046    2.475818  L
O-OW--0.834000    0    0.547407   -1.042113    3.366029  L
H-HW-0.417000     0   -0.134834   -0.424518    3.044204  L
H-HW-0.417000     0    1.345102   -0.463298    3.271673  L
O-OW--0.834000   -1   -0.216169    1.191685   -3.403354  L
H-HW-0.417000    -1   -0.854421    0.705018   -2.848413  L
H-HW-0.417000    -1    0.630330    0.847465   -3.064842  L
O-OW--0.834000   -1    1.149070   -3.510847    2.503238  L
H-HW-0.417000    -1    0.899661   -2.614974    2.850515  L
H-HW-0.417000    -1    0.913612   -4.053819    3.275423  L
O-OW--0.834000   -1   -0.808643    3.872852   -3.127423  L
H-HW-0.417000    -1   -0.578612    2.919612   -3.197951  L
H-HW-0.417000    -1   -0.871480    4.119106   -4.062687  L

 1 2 1.0 8 1.0
 2 3 1.5 7 1.5
 3 4 1.5 9 1.0
 4 5 1.5 10 1.0
 5 6 1.5 11 1.0
 6 7 1.5 12 1.0
 7 13 1.0
 8
 9
 10
 11
 12
 13
 14 15 1.0 16 1.0
 15
 16
 17 18 1.0 19 1.0
 18
 19
 20 21 1.0 22 1.0
 21
 22
 23 24 1.0 25 1.0
 24
 25
 26 27 1.0 28 1.0
 27
 28
 29 30 1.0 31 1.0
 30
 31

--Link1--
%nprocshared=8
%mem=8GB
%chk=phenol_qmmm.chk
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):Amber) Opt Geom=AllCheck Guess=Read

--Link1--
%nprocshared=8
%mem=8GB
%chk=phenol_qmmm.chk
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):Amber)=EmbedCharge Opt Geom=AllCheck Guess=Read

步骤	route 要点	目的
1	Geom=Connectivity Pop=(Uncharged,SaveCM5)	机械嵌入单点；保留输入中水的 TIP3P 电荷，只为未带电荷的 QM 原子（苯酚）拟合 CM5 电荷并存入 chk
2	Opt Geom=AllCheck Guess=Read	机械嵌入优化；结构、层、原子类型、电荷、冻结信息和连接表都从 chk 读取
3	=EmbedCharge Opt Geom=AllCheck Guess=Read	在 ME 结构基础上做电子嵌入优化

连接表的格式：每行先写原子序号，再成对写“与之成键的、序号更大的原子 + 键级”；没有新键的原子也要单独占一行。芳环键级写 1.5。

Tip

“先机械嵌入优化、再电子嵌入优化”是官方 ONIOM 页面推荐的策略：电子嵌入的每一步更贵，从较好的结构开始能省很多步。

6.3 运行与检查

cd Gaussian/examples/15-qmmm-phenol-water
g16 < oniom2_qmmm_amber_embedcharge.gjf > oniom2_qmmm_amber_embedcharge.log
grep -c "Normal termination" oniom2_qmmm_amber_embedcharge.log      # expect 3
grep "ONIOM: extrapolated energy" oniom2_qmmm_amber_embedcharge.log | tail -1
grep -i "undefined\|MM function not complete" oniom2_qmmm_amber_embedcharge.log

检查要点：

• 若出现 Angle bend undefined between atoms ... 和 MM function not complete，说明内置 Amber 参数缺少某个键角或键长项，按 §3.3 和“常见问题”用 Amber=HardFirst 补参数；
• 第 3 步的外推能量与第 2 步不能直接比较（嵌入方式不同，能量定义不同）；
• 比较第 2、3 步优化结构中苯酚 O–H···O(水) 的氢键长度，电子嵌入通常使氢键略有变化，体现 QM 区被环境极化。

6.4 电子嵌入的细节

• 电子嵌入时 MM 点电荷进入高层模型体系的哈密顿量；默认 ScaleCharge=500 关闭距 QM 区两个键以内的 MM 电荷，对有共价边界的体系很重要（本例无共价边界，不受影响）；
• 低层优化（微迭代）中 QM 区的静电用近似电荷表示，默认 MKUFF（基于 UFF 半径的 MK 拟合）；
• QM 区原子的 MM 电荷在电子嵌入的能量表达式中基本会抵消（real-low 与 model-low 中对应的项相减），但在机械嵌入和微迭代中有用，因此仍建议为它们提供合理电荷（§11）。

---

7. 实战四：三层 ONIOM(B3LYP/6-31G(d):PM6:UFF)

7.1 分层

以 4-叔丁基环己酮为例：

层	原子	加链接原子后得到的体系
High（B3LYP/6-31G(d)）	C=O、两个 α-CH2	模型体系 = 丙酮
Medium（PM6）	β-CH2 × 2、γ-CH	中间体系 = 环己酮（叔丁基处加链接 H）
Low（UFF）	叔丁基	真实体系 = 4-叔丁基环己酮

需要三个链接原子：两个 β-碳（中层）连到 α-碳（高层），叔丁基季碳（低层）连到 γ-碳（中层）。

7.2 输入

文件 ../examples/15-oniom3-cyclohexanone/oniom3_high_medium_low.gjf（MMFF 预优化的椅式、叔丁基在平伏键）：

%nprocshared=8
%mem=8GB
%chk=tbu_chx_oniom3.chk
#p ONIOM(B3LYP/6-31G(d):PM6:UFF) Opt

4-tert-butylcyclohexanone 3-layer ONIOM: acetone / ring / tBu

0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
O                  0    4.122036    0.136957   -0.633173  H
C                  0    3.002752   -0.071696   -0.168427  H
C                  0    2.244262   -1.341272   -0.464201  H
H                  0    2.313250   -1.993003    0.413434  H
H                  0    2.719285   -1.853964   -1.307291  H
C                  0    2.369477    0.866271    0.828466  H
H                  0    2.927042    1.808789    0.837501  H
H                  0    2.449750    0.413488    1.822599  H
C                  0    0.789301   -1.033011   -0.800459  M H 3
H                  0    0.269371   -1.986579   -0.932479  M
H                  0    0.755153   -0.508573   -1.762794  M
C                  0    0.912087    1.131695    0.467124  M H 6
H                  0    0.881395    1.717067   -0.459530  M
H                  0    0.481519    1.753582    1.257640  M
C                  0    0.103579   -0.175323    0.289372  M
H                  0    0.182603   -0.733238    1.234494  M
C                  0   -1.431990    0.063166    0.030840  L H 15
C                  0   -2.177817   -1.287418   -0.051602  L
H                  0   -1.906086   -1.851740   -0.949175  L
H                  0   -1.962500   -1.911264    0.822944  L
H                  0   -3.263383   -1.138444   -0.091803  L
C                  0   -1.702405    0.840723   -1.270832  L
H                  0   -2.778676    0.989002   -1.419802  L
H                  0   -1.241487    1.833214   -1.255093  L
H                  0   -1.328107    0.306071   -2.149341  L
C                  0   -2.056363    0.853811    1.202237  L
H                  0   -1.694080    1.885944    1.239497  L
H                  0   -3.147311    0.907906    1.106478  L
H                  0   -1.832658    0.377838    2.163373  L

位置	内容	说明
电荷多重度行	6 对 0 1	依次为 real-low、int-medium、int-low、model-high、model-medium、model-low
原子 9	M H 3	中层 β-碳；在模型体系（高层、中层都要计算）中被连到原子 3（α-碳）的 H 取代
原子 12	M H 6	另一个 β-碳，连到原子 6
原子 17	L H 15	叔丁基季碳；在中间体系（中层、低层都要计算）中被连到原子 15（γ-碳）的 H 取代，模型体系中不出现

7.3 输出

三层 ONIOM 有更多 gridpoint（低层算真实体系与中间体系、中层算中间体系与模型体系、高层算模型体系），外推能量仍在 ONIOM: extrapolated energy 行：

cd Gaussian/examples/15-oniom3-cyclohexanone
grep "ONIOM: gridpoint" oniom3_high_medium_low.log | tail -5
grep "ONIOM: extrapolated energy" oniom3_high_medium_low.log | tail -1

---

8. ONIOM 优化、过渡态、IRC 与频率

任务	推荐写法	说明（据官方 ONIOM 页面）
极小点（MO:MM）	Opt	默认：模型区域用内坐标 RFO 步，仅属于 MM 区的原子用线性微迭代；通常最佳
难收敛的极小点	Opt=QuadMac，再不行 Opt=(QuadMac,CalcFC) 或 Opt=(QuadMac,CalcAll)	QuadMac 对所有原子做二次耦合步，考虑模型区与 MM 区的耦合
过渡态	Opt=(QuadMac,TS,CalcFC)	帮助沿正确方向找到过渡态
电子嵌入	先 ME 优化，再 EE 优化	比一开始就用 EE 更高效
IRC	先 Freq 确认过渡态，再 IRC=RCFC；大体系 Freq=SaveNM	MO:MM 默认积分器为 EulerPC，大体系最合适；中小体系可考虑 IRC=HPC
微迭代次数	Opt=MaxMicroiterations=N	默认按原子数确定，至少 5000
冻结/解冻原子	原子行冻结标记，或 Opt=ReadOpt	同一负值（< −1）的原子作为刚性块
频率	Freq（与 Opt 同一 ONIOM 方案）	任一层需要数值频率时，所有层都用数值频率

Warning

冻结了大量原子时，被冻结的部分并不处在真正的驻点上，频率计算可能出现小虚频或异常低频，由此得到的热力学校正只能作为近似。比较能量时，所有结构必须使用相同的分层、相同的冻结原子集合和相同的嵌入方式。

---

9. 输出解读与常用 grep

想要的信息	命令
每个几何步的 ONIOM 总能量	grep "ONIOM: extrapolated energy" job.log
各子计算能量	grep "ONIOM: gridpoint" job.log
高层 SCF 是否收敛	grep "SCF Done" job.log
优化是否完成	grep -c "Optimization completed" job.log
虚频	grep "imaginary frequencies" job.log
MM 参数缺失	grep -i "undefined\|not complete" job.log
作业是否成功	tail -1 job.log 应为 Normal termination

GaussView 打开 ONIOM 的 log 时，优化曲线显示的就是外推能量。用 ../scripts/opt_monitor.py 可以把各步收敛判据画出来，../scripts/g16_log_summary.py 汇总作业状态（均可用 -h 查看用法；它们针对普通作业设计，ONIOM 能量请以 extrapolated energy 行为准）。

---

10. 用 GaussView 设置 ONIOM；从 PDB/MD 结构生成输入

10.1 GaussView 6 的一般流程

（菜单名称以 GaussView 6 为例，小版本间可能略有差异。）

1. 建模或导入结构（PDB 文件会保留残基信息）；
2. 用层选择工具（Edit 菜单中的 Select Layer 一类功能）按原子、残基或距离选择高/中/低层；
3. 若低层用 Amber，在 MM 原子类型编辑功能中为每个原子指定类型和电荷，可从 PDB 残基自动分配，再人工检查非标准残基；
4. 在 Calculate → Gaussian Calculation Setup 的 Method 页启用多层 ONIOM 模型，分别设置各层方法、嵌入方式和各层电荷多重度；
5. 生成的输入会自动包含链接原子和 Geom=Connectivity 连接表。务必检查链接原子是否只出现在你期望的边界键上，删改原子后连接表也要同步修改。

10.2 从 PDB 或 MD 轨迹生成输入

• 蛋白体系先补全氢原子、确定质子化状态（如 PDB2PQR/PROPKA、H++ 等工具），再用 AmberTools（tleap、antechamber）为标准残基和配体指定原子类型与电荷（配体 RESP 电荷的做法见 第12章）；
• 从 MD 轨迹中抽取帧时，通常以活性位点为中心保留一定半径内的残基和水，外层原子冻结；
• jcerezochem/traj2oniom 可从 MD 轨迹和拓扑生成带原子类型、层标记和冻结标记的 ONIOM 输入，可参考其输入格式；
• 外部程序作低层：ONIOM 也可以通过 External 关键词调用外部程序计算某一层（例如 xtb，见 the-matter-lab/xtb-gaussian）。

10.3 某个子计算 SCF 难收敛

官方推荐流程：

1. 在 route 中加 ONIOM=OnlyInputFiles 运行，得到各子计算的输入文件；
2. 单独运行有问题的那个（通常是高层模型体系），用 Stable=Opt 等手段（第13章）得到正确的态，保存其 chk（如 highmod.chk）；
3. 原 ONIOM 作业加 Guess=Input，并在分子说明之后为每个子计算写一行初猜来源：MO:MM 只需一行（highmod.chk）；MO:MO 需要三行，依次为低层-真实体系、高层-模型体系、低层-模型体系，可写 generate、read 或 chk 文件名。

---

11. 为 QM 区原子提供 MM 电荷：Pop=SaveCM5 等

机械嵌入和微迭代需要 QM 区原子的 MM 电荷。G16 C.01 起可以把计算得到的原子电荷存入 chk，供后续 Geom=Check/Geom=AllCheck 的 MM 或 ONIOM 计算使用（官方 Population 页面）：

写法	作用
Pop=SaveCM5、Pop=SaveHirshfeld	保存 CM5 / Hirshfeld 电荷（CM5 与 Hirshfeld 电荷一起计算）
Pop=SaveESP、Pop=SaveMulliken、Pop=SaveNPA	保存相应的电荷
Pop=(Uncharged,SaveCM5)	保留输入中已有的原子电荷，只为未带电荷的 QM 层原子拟合并保存

要点：

• 多层 ONIOM 中默认只保存显式计算的电荷，即 QM 层原子的电荷；不加 Uncharged 时，输入中原有的电荷会被新拟合的电荷替换；
• 后续步骤用 Geom=Check 或 Geom=AllCheck 读取，§6 的示例就是这样做的；
• CM5 电荷（Marenich et al. 2012）对基组依赖较小，适合给 QM 区原子提供合理的静电描述；若低层是 Amber 且要与蛋白电荷模型保持一致，也可以用 RESP 电荷（第12章）。

---

参数选择与收敛建议

项目	推荐	原因
边界键	非极性 sp³–sp³ C–C 单键，距反应中心 ≥ 2–3 个键	链接原子近似误差最小
高层大小	包含所有成键/断键原子、带电基团、关键氢键	外推误差主要来自边界附近
低层方法	有机体系 PM6 或 UFF；生物体系 Amber；需要电子效应时用 MO:MO	MM 不能描述低层中的电子结构变化
嵌入方式	极性环境用电子嵌入；先 ME 后 EE	极化效应对能垒、光谱影响大
MM 原子类型	Amber 全部显式给出；UFF 复杂体系也建议显式	自动判断在非常规成键时不可靠
连接表	Geom=Connectivity，删改原子后同步修改	MM 项依赖连接关系
冻结	外层原子冻结，所有比较的结构冻结集合相同	保证能量可比
优化算法	默认 → Opt=QuadMac → QuadMac,CalcFC	官方推荐顺序
过渡态	Opt=(QuadMac,TS,CalcFC)，再 Freq、IRC=RCFC	同第7章流程
验证	小体系做全 QM 对照，或 ONIOM=SValue	量化分层误差

---

常见问题与报错

1. Angle bend undefined between atoms ... / MM function not complete

• 原因：内置力场参数表中没有某种原子类型组合的键角（或键长）参数。官方 MM 页面说明 Gaussian 只检查伸缩和弯曲项是否齐全，缺少的二面角项会被直接忽略。
• 处理：在 route 中写 Amber=HardFirst（ONIOM 中写在低层方法处，如 ONIOM(B3LYP/6-31G(d):Amber=HardFirst)），在输入末尾补充缺失参数，格式如官方 MM 页面示例中的 HrmBnd1 HA CM HA 40.0 120.0（函数名、三个原子类型、力常数、平衡键角）；参数值应来自文献或拟合，不能随意编造。也可以检查原子类型是否写错。

2. Amber 计算中某些原子没有原子类型

• 原因：Amber 要求所有原子显式指定类型（UFF/Dreiding 才会自动分配）。
• 处理：为每个原子写 元素-类型；GaussView 的 MM 类型编辑功能可以批量指定。

3. 模型体系电子数与多重度不匹配（如 The combination of multiplicity 1 and N electrons is impossible.）

• 原因：跨层共价键没有写链接原子，模型体系出现悬挂键；或带电/开壳层中心放错了层；或电荷多重度对数不够、顺序写错。
• 处理：检查每个跨层键都在较低层原子行写了链接原子；按 §3.4 写全各对电荷多重度。

4. 链接原子连错了原子

• 现象：高层计算的结构里出现奇怪的 H 位置，或能量异常。
• 处理：bonded-to 必须是与该低层原子直接成键的较高层原子序号；增删原子后序号会变，要同步修改。用 ONIOM=OnlyInputFiles 生成模型体系输入，在 GaussView 中检查。

5. 高层（或某个子计算）SCF 不收敛

• 处理：按 §10.3 用 ONIOM=OnlyInputFiles + 单独收敛 + Guess=Input。

6. 微迭代或宏迭代不收敛，优化步数耗尽（L9999）

• 处理：Opt=QuadMac；仍不行用 Opt=(QuadMac,CalcFC)；检查是否有 MM 原子因参数缺失而结构异常；必要时增加 MaxCycles 或 MaxMicroiterations。

7. 电子嵌入时 QM 区被过度极化、能量或结构异常

• 原因：带电 MM 原子离 QM 区太近（尤其是共价边界附近）。
• 处理：保持默认 ScaleCharge 或进一步缩放边界附近的电荷；把边界外移；把带电残基放进 QM 区。

8. 想对 ONIOM 体系做 Counterpoise

• Counterpoise 不能与 ONIOM 同时使用（官方 Counterpoise 页面）。需要 BSSE 校正时，在截取的全 QM 簇模型上做（第14章）。

9. 删改原子后作业读入出错

• 原因：Geom=Connectivity 的连接表行数或序号与原子数不一致。
• 处理：重新生成连接表（GaussView 重新保存即可），确认每个原子都有一行。

---

练习

1. 运行己醛的三个输入（UFF、PM6、全 QM），比较 C=O 键长、C–C–C=O 二面角和优化步数，讨论哪种低层方法与全 QM 更接近。
2. 把己醛的层边界移到 C2–C3 之间（只有醛基和 α-CH2 在高层），重复练习 1，观察边界离反应中心更近时误差的变化。
3. 在苯酚-水 QM/MM 示例中，比较第 2 步（ME）和第 3 步（EE）优化结构中两个氢键的长度。
4. 对三层示例加 ONIOM=OnlyInputFiles 运行，查看生成的各子计算输入，确认模型体系是丙酮、中间体系是环己酮。
5. 用 GaussView 打开任一示例输入，查看层的着色和链接原子标记，尝试改变分层后重新保存，比较连接表的变化。

---

参考资料

官方文档

• ONIOM keyword：原子行语法、链接原子、电荷多重度对的默认规则、EmbedCharge/ScaleCharge/SValue/OnlyInputFiles、优化与 IRC 建议、Guess=Input
• Investigating the Reactivity and Spectra of Large Molecules with ONIOM（技术说明）：外推公式与输出格式
• Molecular Mechanics Methods：Amber/Dreiding/UFF、原子类型与电荷写法、QEq、HardFirst/SoftFirst/SoftOnly、参数文件
• Opt keyword：QuadMacro、MaxMicroiterations、ReadOpt、微迭代选项
• Population keyword：SaveCM5、SaveHirshfeld、SaveESP、Uncharged
• Guess keyword：Guess=Input 在 ONIOM 中的用法

相关 GitHub 仓库

• jcerezochem/traj2oniom：从 MD 轨迹和拓扑生成带原子类型、层标记和冻结标记的 ONIOM 输入
• the-matter-lab/xtb-gaussian：通过 External 让 Gaussian 调用 xtb，可作为便宜的低层或预优化手段
• chauncey-garrett/gaussian-tools：其中有提取 ONIOM 外推能量的小脚本，可作为解析参考
• cclib/cclib：Python 解析 Gaussian 输出
• nanotech-empa/aiida-gaussian：在 AiiDA 中运行 Gaussian 并记录数据溯源，适合大批量 QM/MM 计算的管理

关键文献

• S. Dapprich, I. Komáromi, K. S. Byun, K. Morokuma, M. J. Frisch, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 1999, 461–462, 1. DOI: 10.1016/S0166-1280(98)00475-8（ONIOM 方法）
• T. Vreven, K. S. Byun, I. Komáromi, S. Dapprich, J. A. Montgomery Jr., K. Morokuma, M. J. Frisch, J. Chem. Theory Comput. 2006, 2, 815. DOI: 10.1021/ct050289g（ONIOM(QM:MM) 的扩展：电子嵌入、优化算法）
• L. W. Chung et al., Chem. Rev. 2015, 115, 5678. DOI: 10.1021/cr5004419（ONIOM 方法与应用综述）
• W. D. Cornell et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5179. DOI: 10.1021/ja00124a002（Amber 力场）
• A. K. Rappé et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10024. DOI: 10.1021/ja00051a040（UFF）
• A. V. Marenich, S. V. Jerome, C. J. Cramer, D. G. Truhlar, J. Chem. Theory Comput. 2012, 8, 527. DOI: 10.1021/ct200866d（CM5 电荷）

延伸阅读：结构准备与建模（截取簇模型、补氢）见 ../../Common/tutorials/03-structure-modeling.md；作业提交与资源设置见 第17章 和 ../scripts/sub_g16.sh（bash ../scripts/sub_g16.sh -h 查看用法）；生成 ONIOM 输入骨架可参考 ../scripts/gjf_builder.py（python ../scripts/gjf_builder.py -h）。

---

← 上一章 | 返回目录 | 下一章 →